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一次性生物反应器:多大规模才合适?
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随着生物制剂需求的持续增加,广大制造商必须处理较高体积的上游细胞培养体积,并且细胞培养正在转向一次性生物反应器的应用。在TransparencyMarket Research的一份报告显示,一次性反应器的需求每年以13.5%的速度增长,并有望以这种速度持续到2026年,届时一次性反应器市场规模将超过15亿美元。分析师表示,哺乳动物和细菌细胞培养占需求的85%以上。
反应器供应商已经通过更大容量的一次性生物反应器满足了对更高下游纯化能力的需求。曾经2000L是细胞反应器容量的上限,现在一些生物反应器的容量可高达6000L,目前有许多的制药厂商正在使用4000L的一次性反应器。但是由于体积过于庞大,专家开始质疑一次性生物反应器能否在2000L以上的体积高效运行。
一个基本问题集中在反应器的结构稳固性上,以及在大容量情况下是否会加剧泄漏或其他问题。根据市场研究的报告,用于制造一次性生物反应器的塑料制品在生产工艺中可能会使它们泄漏。一次性生物反应袋供应商一直在通过稳定材料来优化设备,以减少泄漏的风险。
关于扩大反应器规模的讨论
各个工序区域需要增大占地面积,以处理较大的液体所需要的空间,并且天花板高度必须上升以容纳较大的反应器,有时反应器的主体没有那么的高大,但是例如搅拌组件,附属管道,尾排气等的高度会使反应器的总体高度增大。建筑地板的负荷也是一个问题,特别是在以前建造的车间厂房中进行改造时。此外,BPSA专家指出,随着生物反应器尺寸的增加,气体供应,电力,废物处理和夹套温度维持维护所需的基础设施的负荷也会随之增加。
反应器大小的选择也会大大地影响存储和处理。较大的一次性生物反应器可能还需要重新排列车间的仓库货架,并要求更加注意物料搬运以确保袋子的完整性。最后,BPSA专家说,较大的生物反应器也还是需要进行验证或灭菌的,与灭菌相关的问题也很重要。
流程强化
一些观察家说,在这一点上,与更大的生物反应器规模扩大相比,生物制药行业更喜欢使用较小的一次性生物反应器和过程的集约化。细胞培养技术技术顾问Melisa Carpio说:“商用细胞培养生物反应器的体积是要求越来越小,而不是更大。”她说:“根据《 BioPlan的2019年生物制造报告》,最大的需求是对1000升一次性生物反应器的需求,其次是500升,然后才是2000升。”
某公司单克隆抗体部门市场经理Hemanth Kaligotla指出,当制造商实施较大型的一次性生物反应器(例如4000L型号)时,通常这样做是为了满足特定的设施需求(例如设施适应性)。他说,例如合同开发和制造组织(CDMO)也可能使用较大数量的一次性生物反应器,这些组织将继续为大型生物制药公司生产低表达量的传统产品。
评估潜在风险在考虑一次性生物反应器的尺寸时,应评估增加整体尺寸的风险,并应考虑以下因素,Galliher说:
易于物流和处理,例如,仓库空间,易于拆箱,检查,装入储罐并在运行结束时进行处置;
时间方面的考虑,由于填充和排出口尺寸的限制,填充或排放生物反应器所需的时间,2000 L的生物反应器通常需要两个小时才能填充或排放;
随着生物反应器规模的扩大,对其他设备的影响,例如,为更大的生物反应器接种而更大的接种准备工作的规模和成本,每批可能需要更多的储罐和更多的袋子;较大的培养基和缓冲液制备系统的大小和成本;以及收获更大数量所需的更大收获和捕获步骤的规模和成本;
技术和运营成本,包括扩大规模问题的风险,例如对细胞生存力,产品质量和最终产量的负面影响;带有更多或更大叶轮的更大生物反应器袋的额外成本;随着规模的扩大,污染的风险和成本也随之增加。
通常,无法优化的工艺或细胞系会导致使用更大的一次性生物反应器。未经优化的工艺通常会产生较低的表达量,并需要更大的生物反应器。对于这些过程,可能需要4000L才能满足市场的需求。
科尔同时解释说,4000升一次性生物反应器可提供更好的规模经济性,因为在类似的占地面积下,批次大小增加了一倍,并且混合和传质性能可与不锈钢系统媲美。这样的规模,重要的是,在不增加细胞活力和产品质量的情况下就可以实现生产效率的提高,因为设计和缩放比例均基于数十年来所证明的方法,而且生物反应器可以针对广泛的工艺流程进行定制。
维持细胞活力和产品质量
Galliher说,在选择大于2000L的一次性生物反应器时,面临的挑战包括细胞生存力和产品质量。他说:“随着生物反应器规模的扩大,过程开发团队的实力以及科学和工程专业知识将受到更广泛的应用,而细胞活力和产品质量可能面临更高的风险。”他评论道。
解决和纠正细胞生存力和产品质量问题可能需要很长时间,而且成本很高,导致上市时间延迟,这也是更多公司选择扩大数量规模而不是使用更大的一次性容器的另一个原因。
另外,随着生物反应器规模的扩大,清理,处置介质的需求以及在线监测变得更加昂贵。他解释说:“废物处理允许大量使用,但是固体废物可能更被允许。
Carpio补充说,高压(尤其是在端口窗口附近)和控制的一致性(例如温度)是使用大型一次性生物反应器的其他潜在挑战。她说,更大的设备也将带来更大的重量,给安装带来挑战,而可扩展性将是另一个要考虑的因素。任何大于2000L的一次性生物反应器,特别是与大多数2000L生物反应器具有不同几何形状的生物反应器,都需要在细胞生长,生产力和产品质量方面显示出可扩展性,Carpio说。她指出,我们需要强调几何形状的需求,如果该几何形状应能够在一次性中使用,那么也可以匹配250mL至2000L的传统不锈钢设备的尺寸。它们之间的差异应该是不会很大的,这样才能够保证产品质量。
然而,扩大规模以适应更大容量的容器的优点是,减少了生产阶段生物反应器的压力,以满足市场需求的需求。据加利厄尔说,这通常是扩大规模(而不是扩大数量)的主要理由,因为这可能会减少一些有限的资金和空间成本。另一个优点是,更大的规模可降低制造劳动量和每克所生产药物的质量控制成本。他说:“但是,总的风险和成本可能会淹没在这些看上去的表面效益。”
科尔说,做大一点的反应器在成本和灵活性方面也有很多优势。这些优势包括:
类似于不锈钢反应器,具有较低的商品成本,约为单位面积的生产率的两倍,可提高工艺性能的生产效率并因此提高产量;
降低资本成本,因为需要更少的系统来实现高容量;
设施成本更低,因为所需的占地面积更少,所需的系统更少;
在给定产品所需的生产数量较少的情况下,可以获得更大的处理灵活性,从而释放了其他产品的生产能力。
未来反应器容量的大小?
尽管存在风险,但“超越”当前行业规范不仅可行,而且Ott和BPSA专家也鼓励这样做。他说:“BPSA在华盛顿特区举行的年度峰会期间,在我们在‘未来工厂’演讲中进行了此类的讨论。”
Ott补充说:“对于较大规模的系统性能,准备,计划和实施对于较大的(或多个反应器)系统达到预期效果并为用户带来预期的经济利益至关重要。”
“我们已经证明了6000升可行,并且可能会变大的更大。”科尔说,“限制将更多地基于实际考虑,而不是工艺工程上的障碍。”也就是说将来反应器的大小是与各个产品所需要的规模而进行设计规划的,而不仅仅是变大。
Galliher对采取此举持谨慎态度,他指出:“更大规模的整体风险和成本已经在推动许多关键问题。”他特别提到混合,传质(氧气和二氧化碳的管理)和传热。“如今,不锈钢生物反应器正在以20000公升的规模运行旧的传统工艺,实际上,如果充分利用,其运行经济性可能会降低。设计一个6000L–10000L规模的一次性反应袋,将所有潜在的附带风险和成本保持在较低的水平,这可能会带来极高的风险和成本。
同时,Kaligotla认为,仍需要进行更多分析,以评估使用大型商业规模的一次性容器技术和经济可行性。他指出,从短期来看,制造商可能会采用更大容量的一次性生物反应器,但从长远来看,这可能不会持续。他说,好处之一就是培养基,在不久的将来,培养基的发展成本可能会更低。
Carpio补充说:“虽然选择4000L,6000L甚至更大容量的一次性生物反应器可能可行,但我们从客户那里得到的反馈表明,灵活性,性能和耐用性是至关重要的驱动因素。随着行业朝着过程强化的方向发展,重点在于较小的操作量以及在同一设备上运行不同产品的高性能过程的能力。”
到目前为止,客户倾向于使用体积较小的一次性生物反应器(例如500L或1000L型号),或者根据产品的不同,采用“宴会厅”方法扩展采用多个2000L生物反应器的工艺。她说:“超大容量对于可扩展性和用户操作方面的问题也存在怀疑。”
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